發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體，為新藥研發(fā)帶來曙光
——記全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎得主李文輝教授
李文輝
乙肝是一種常見的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊�。國家衛(wèi)健委疾控局發(fā)布的《2019年全國法定傳染病疫情概況》顯示，病毒性肝炎依然是我國法定報告?zhèn)魅静≈袌蟾娌±龜?shù)第一的乙類傳染病。日前，北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝博士，憑借其在推動乙肝科研和治療方面做出的杰出貢獻(xiàn)，榮獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎。
自2007年回國至今，李文輝及其團隊一直潛心致力于乙肝和丁肝病毒的感染研究。乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體的發(fā)現(xiàn)，為攻克病毒性肝炎增添了濃墨重彩的一筆。
打開乙肝病毒感染機制的“大門”
初冬的北京，記者驅(qū)車前往位于北五環(huán)外的北京生命科學(xué)研究所，在那里，見到了正在辦公室讀英文文獻(xiàn)的李文輝。“這個研究所集納了眾多學(xué)科，這里開展的研究也都基于學(xué)科交叉……”李文輝的表情和言語間流露著對科研的熱忱，“我在這里待的時間遠(yuǎn)比在家多�！�
2001年，李文輝在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位，隨后赴美國哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，后擔(dān)任講師。2003年“非典”暴發(fā)后，李文輝迅速與同事展開SARS病毒研究，并在國際上率先發(fā)現(xiàn)該病毒的受體ACE2，為深入認(rèn)識“非典”打下重要科研基礎(chǔ)。2007年，他回國加入北京生命科學(xué)研究所，從事乙肝和丁肝病毒的感染研究。
“選擇做乙肝研究，是希望能幫助揭示乙肝病毒感染的機制，推動對乙肝的治療�！崩钗妮x介紹，乙肝病毒基因組僅為人類基因組的百萬分之一，該比例相當(dāng)于一名一米二的學(xué)生站在地球上，而且乙肝病毒外形為“地堡”狀，與冠狀的SARS病毒相比，其外部蛋白結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜。
要想明確乙肝病毒感染機制，首先需找到乙肝病毒的受體�！安《颈仨毾扰c肝臟細(xì)胞表面的受體分子結(jié)合，才能進入宿主細(xì)胞內(nèi)，實現(xiàn)對人體的感染。找不到受體這扇‘大門’，就更不可能‘進院’了�！崩钗妮x說。
自美國醫(yī)學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎得主巴魯克·布隆伯格在上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒后，全球的科學(xué)家都相繼加入“尋門”之旅，然而之后的40多年里仍無法覓其蹤影。
“我喜歡做有挑戰(zhàn)性的工作，年輕的科研人員更要勇敢嘗試。”這是李文輝常跟學(xué)生們強調(diào)的一句話，也是他自己堅定的信條。2012年1月，李文輝團隊找到了乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體——NTCP（�；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運蛋白）。同年11月，相關(guān)論文在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表后，在國際學(xué)術(shù)界引發(fā)轟動。
“我在北生所尋找乙肝病毒受體的工作是幾乎從零基礎(chǔ)開始的�？茖W(xué)探索就像是一個走迷宮的過程，不停地走，把走錯的地方做標(biāo)記，然后再探索、試錯，不斷修正�！崩钗妮x說。
2020年11月12日，李文輝收到獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎——巴魯克·布隆伯格獎的郵件通知，這是迄今為止我國大陸科學(xué)家首次獲此殊榮。
里程碑式的成果為乙肝研究帶來新突破
乙肝仍舊是威脅人類健康的重要疾病，當(dāng)前全世界仍有超過2.4億慢性乙肝患者，而中國感染乙肝病毒的人群約有8000萬人，每年約30萬人死于慢性乙肝相關(guān)疾病。由于現(xiàn)有藥物不能根治乙肝，大部分患者必須終身服藥。
目前人類對乙肝病毒的認(rèn)識仍比較有限，因此李文輝也希望通過相關(guān)研究拓展人類對未知世界的認(rèn)識邊界。
“一旦發(fā)現(xiàn)受體后，一系列問題都會突破�！崩钗妮x說，“準(zhǔn)確定位受體后，可以建立一個很好的研究模型，在實驗室里能夠看到病毒感染的過程，從而尋找阻斷和防治的手段，對藥物的研發(fā)也是至關(guān)重要的�！�
此次李文輝榮獲巴魯克·布隆伯格獎，得到了多位國際同行的認(rèn)可。與邁克爾·亨頓一起榮獲2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的哈維·阿爾特和查爾斯·賴斯，均對李文輝的研究成果及貢獻(xiàn)給予高度評價。
哈維·阿爾特說：“在對乙肝病毒逐步深入了解的過程中，李文輝博士的研究成果為阻斷受體的療法提供了依據(jù)，具有里程碑式的意義。”
查爾斯·賴斯評論稱：“對難現(xiàn)蹤影的乙肝病毒受體的追蹤持續(xù)了數(shù)十年，世界上一些最好的實驗室都在嘗試解決這個問題，但均以失敗告終。李文輝團隊的成功為乙肝病毒學(xué)提供了全新的工具，并重新激發(fā)了學(xué)界對實現(xiàn)慢性乙肝感染功能性治愈夢想的雄心�！�
根據(jù)1976年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎得主巴魯克·布隆伯格博士的名字命名的這一獎項，由位于美國賓夕法尼亞的乙肝基金會設(shè)立，旨在獎勵對乙肝相關(guān)科研和治療做出重要推動和顯著貢獻(xiàn)的個人，被譽為該領(lǐng)域的最高榮譽。
發(fā)現(xiàn)乙肝和丁肝病毒受體NTCP的過程，對李文輝來說是難以忘卻的。2012年1月的一個深夜，經(jīng)過質(zhì)譜分析鑒定等測試的成功“亮燈”，確定了目標(biāo)分子為NTCP，當(dāng)時的李文輝并沒有感到特別意外，反而是意料之中的平靜。
“我們在研究過程中的不斷積累，已指向NTCP可能就是目標(biāo)受體，但科學(xué)只相信證據(jù)�！崩钗妮x說，在探索和研究的過程中，從一次次的失敗中學(xué)習(xí)和提高，路徑就會逐漸清晰。
乙肝病毒受體的發(fā)現(xiàn)，不僅讓病毒如何進入宿主細(xì)胞變得清晰，也為進一步的研究提供了堅實的基礎(chǔ)。
為新藥研發(fā)帶來曙光
用李文輝的話說，受體的發(fā)現(xiàn)為整個乙肝病毒的研究打開了新局面。乙肝問題之所以難以攻克，問題就在于人類對其感染機制認(rèn)識不清�！耙郧皩τ谶@類基本的問題都沒有搞清楚，細(xì)胞層面的機制不夠清晰明確，用的研究模型也不能準(zhǔn)確反映病毒感染過程�！�
因此，找到了病毒的目標(biāo)受體，對于深入了解乙肝的感染機制、建立更好的體外和動物研究模型，以及新藥研發(fā)都具有至關(guān)重要的意義。李文輝說：“我們希望能夠在有限的治療期內(nèi)實現(xiàn)停藥的效果，達(dá)到臨床治愈或功能性治愈�！�
為了不讓科研成果變“陳果”，盡快造福社會，從實驗室到生產(chǎn)應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化的“最后一公里”，李文輝的夫人、北京生命科學(xué)研究所生物制品中心主任隋建華分擔(dān)起了這個重任。
目前新藥研發(fā)的曙光已經(jīng)初現(xiàn)。記者了解到，基于該項研究成果開發(fā)的第一個乙肝候選藥物為國際首創(chuàng)，已進入臨床試驗，目前進展順利；其余多個相關(guān)候選創(chuàng)新藥物，部分正在進行臨床前研究，有的已開始準(zhǔn)備申報臨床試驗。
李文輝和夫人隋建華是大學(xué)同學(xué)，多年來，二人一直潛心科研，探索研發(fā)新藥和新療法。畢業(yè)于北京大學(xué)分子生物學(xué)與生物化學(xué)系的博士李聰從2013年起便來到北京生命科學(xué)研究所，成為李文輝實驗室的學(xué)生。“李老師和夫人對科研的專注和熱情讓我印象深刻。連在食堂吃飯時，李老師和隋老師都會學(xué)術(shù)探討，也經(jīng)常會有不同的意見分歧，二人都展現(xiàn)出對學(xué)術(shù)極其嚴(yán)謹(jǐn)認(rèn)真的態(tài)度。”李聰說，“平時工作中，李老師最大的特點就是鼓勵我們要敢于思考，大膽嘗試，在實踐中磨煉自己�！�
“年輕人要敢于質(zhì)疑、敢于挑戰(zhàn)，勇敢試錯，科研就是不斷探索的過程�！崩钗妮x說。
在他看來，成功發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體是給病毒找準(zhǔn)了“定位”，也讓科研站上新起點�！耙粋�病毒用什么樣的方式‘進門’，進入后又以怎樣的機制維持存在，如何用藥物來有效阻斷，這些都需要不斷研究和發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在大家對未來徹底戰(zhàn)勝乙肝懷有信心。”（俠克、趙旭）
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